Количество построенных в годы войны четырехмоторных DC-4 достигло 1000 машин, они 88000 раз пересекли Тихий и Атлантический океаны, при этом было потеряно всего три аппарата - впечатляющий показатель надежности самолета.

Однако новые Boeing 377 Stratocruiser и Lockheed 749 Constellation были не только крупнее, но и снабжены герметизированными салонами, что делало для пассажиров полет на высотах более 3000 м комфортным. ВВС Армии США, использовавшие DC-4 и С-54, финансировали разработку компанией "Douglas" варианта данной модели с большей вместимостью и герметизированным салоном. Проект получил обозначение ХС-112А, прототип выполнил первый полет 15 февраля 1946 года. Потенциально это был почти готовый пассажирский лайнер, "Douglas" продолжила развитие данной версии под обозначением DC-6.

На прототипе сохранилось крыло такого же, как у DC-4, размаха (35,81 м), но фюзеляж спроектировали заново, увеличив его длину на 2,06 м. В стандартном варианте в салоне ставилось от 48 до 52 пассажирских кресел, но в уплотненном варианте допускалась установка 86 кресел. Круглые иллюминаторы DC-4 заменили на прямоугольные - отличие семейства DC-6. Изначально силовая установка состояла из четырех звездообразных моторов Pratt & Whitney R-2800CA-15 Double Wasp мощностью по 2100 л. с.

"American Airlines" заказала 50 машин в гражданском варианте, первая из них поднялась в воздух 29 июня 1946 года. В апреле 1947 года началась эксплуатация DC-6, сначала на линии Нью-Йорк - Чикаго. В 1946-1951 годах еще 176 гражданских бортов закупили "American", "United" и "Braniff Airlines".